Wissenschaftliche Daten über Mycobakterium Paratuberculosis und Morbus CrohnSinn und Zweck dieses DokumentesDie nachfolgenden und insgesamt auf dieser Website vorhandenen Informationen sind größtenteils Übersetzungen von der amerikanischen Website der Paratuberculosis Aggressive Research Association und der Website von Alan Kennedy.Der Zweck, warum ich diese Übersetzung durchgeführt habe und sie nun auf diesem Wege veröffentliche ist die Diskussion über die wissenschaftlichen Erkenntnisse bzgl. der Entstehung von Morbus Crohn im Zusammenhang mit Mycobakterium Paratuberculosis in Deutschland anzuregen. Leider bin ich weder medizinischer, noch übersetzerischer Fachmann, habe die Übersetzung aber mit bestem Wissen und Gewissen durchgeführt.
Vorstellung und ZusammenfassungObwohl bereits 1913 von Thomas Kennedy Dalziel beschrieben, so wurde Morbus Crohn nicht weit bekannt, bis 1932 Burril B. Crohn diese Krankheit als eigenständiges Krankheitsbild klassifizierte. Weil es Dr. Crohn nicht gelang, durch das in Kontakt bringen von kranken Darmgewebe mit gesundem Gewebe bei Tieren, dort die Krankheit auszulösen, schloß er, daß es sich nicht um eine bakterielle Infektion handeln könnte. Trotzdem wurde diese Behauptung nicht allgemein akzeptiert und wird immer mehr von Wissenschaftlern überall in der Welt angezweifelt. Es gibt bedeutende Beweise die darlegen, daß Morbus Crohn von einer Infektion mit einem sogenannten Mycobakterium Paratuberculosis herrühren kann, einer Untergruppe der Mycobakterium Avium.Die Symptome von Morbus Crohn werden durch eine Autoimmunreaktion des Körpers verursacht - das Immunsystem greift das Gewebe des eigenen Körpers an. Die Majorität der Forschung richtet sich momentan nach der Suche nach einem genetischen Defekt bei MC Kranken aus, der diese körpereigene Reaktion hervorruft, eventuell durch einen Umweltfaktor ausgelöst. Wenn die wahre Ursache allerdings wirklich eine bakterielle Infektion sein sollte, so wird all diese Forschung fruchtlos bleiben. Eine gute Analogie zu der momentanen Situation kann in der Beziehung zwischen einer Infektion mit Helicobakter Pylori und Magengeschwüren gesehen werden. Bevor bekannt wurde, daß Magengeschwüre durch dieses Bakterium verursacht werden, nahm man an, daß auch hier eine Autoimmunreaktion des Körpers vorlag. Und auch hier richtete sich die Forschung auf die Erforschung dieser These aus. Im folgenden eine Zusammenfassung der hiernach diskutierten Aspekte:
Nachweis von Mycobakterium Paratuberculosis im Darm von Morbus Crohn Patienten mit Hilfe des Züchtens der Bakterienstämme aus dem Gewebe dieser PatientenAls Morbus Crohn 1913 zum ersten Mal von dem schottischen Chirurgen TK Dalziel beschrieben wurde, befand er, daß diese Krankheit sehr ähnlich der damals erst kürzlich bekannten Johnschen Krankheit bei Vieh sei. Deshalb vermutete er eine Beziehung zwischen diesen zwei Erkrankungen. Er konnte in Versuchen nachweisen, daß Mycobacterium Paratuberculosis in den Därmen von befallenen Tieren vorkam - bei Menschen mit Morbus Crohn gelang ihm dies nicht - die Vermutungen konnten nicht bewiesen werden. 1932, aus dem Grund heraus, daß keine bakterielle Infektion mit Mycobakterium nachgewiesen werden konnte, beschrieben Crohn et al Morbus Crohn als Autoimmunkrankheit - eine Klassifikation, die 50 Jahre lang nicht mehr angezweifelt wurde. Der Nachweis von Mycobakterium Paratuberculosis in diesem Zusammenhang heißt, daß das Bakterium nicht nur festgestellt werden muß, sondern daß es auch gelingen muß, im Labor Kulturen von Mycobakterium aus mit Morbus Crohn erkranktem Gewebe zu züchten.1984 gelang es Chiodini, drei verschiedene Kulturen von Mycobakterien aus dem Gewebe von Morbus Crohn Patienten zu züchten17. Er erläuterte auch, warum dies in den vorherigen Untersuchungen niemals gelingen konnte: Das Bakterium kam in einer vormals unbekannten Art names "Spheroplast" vor. Dies war extrem schwer nachzuweisen. Diese "Spheroplast" Form war nahezu unmöglich im Labor zu züchten, nur die jahrelange Erfahrung Chiodinis und seine Zugriff auf modernste Technik und die Geduld jahrelanger Arbeit lieferten ihm den Erfolg. Chiodinis Bakterienkulturen brauchten zwischen 18 Monaten und 5 Jahren, bis sie sich zu nachweisbaren Kolonien vermehrt hatten. Die Stämme von Mycobakterien die Chiodini nachwies bekamen die Namen Dominic, Ben und Linda - nach den Namen der Crohn Patienten, von denen sie stammten. Nach Chiodinis Erkenntnissen versuchten andere Wissenschaftlerteams die Versuche und Ergebnisse nachzuvollziehen. Fünf unabhängige Teams in Australien, Frankreich, Kalifornien, Houston und den Niederlanden4 bestätigten Chiodinis Ergebnisse. Aber es gelang ihnen nicht nur, Mycobakterium Paratuberculosis bei Morbus Crohn Kranken nachzuweisen, vielmehr gelang eben dies nicht bei Gesunden Menschen. Trotzdem, andere Wissenschaftlerteams scheiterten bei den Versuchen die Mycobakterien im Gewebe der Patienten nachzuweisen - dies führte zu der Annahme und These, daß Chiodinis Experimente und Ergebnisse nicht reproduzierbar und somit keiner weiteren Betrachtung würdig seien. Natürlich kann ein anderer Grund für das nicht Feststellen auch der sein, daß diese Teams einfach zu unerfahren, oder mit zu schlechter Technik ausgestattet waren und deshalb zu einem negativen Ergebnis kamen. Chiodini konnte es auch nicht gelingen, das Bakterium definitiv als Mycobakterium Paratuberculosis nachzuweisen, einfach aus dem Grund, daß zu damaliger Zeit zuwenige Kenntnisse über dieses Bakterium existierten. Ende der 80´er Jahre wurden die Bakterienstämme Ben, Linda und Dominic jedoch eindeutig als Mycobakterium Paratuberculosis identifiziert - dazu wurde die Methode des genetischen Fingerabdrucks verwendet6. Desweiteren wurde auch nachgewiesen, daß sie von dem Subtypen des bovinischen MP abstammten, und somit definitiv von mit MP infizierten Tieren stammen mußten6. Als Chiodini Hühner mit den Bakterienstämmen fütterte, die er aus dem Gewebe der Morbus Crohn Patienten gewonnen hatten, entwickelten diese eine Krankheit, die in den Symptomen ähnlich dem Morbus Crohn waren. 1986 verfütterte Van Kruinigen18 junge Ziegen mit dem Bakterienstamm Linda. Und auch in diesen Ziegen entwickelte sich eine Krankheit, die in der Symptomatik dem Morbus Crohn entsprach.
Genetische Nachweise für die Existenz von Mycobakterium Paratuberculosis im Darm von Morbus Crohn Patienten1985 wurde eine Gensequenz nachgewiesen, welche eindeutig dem Mycobakterium Paratuberculosis zuzuordnen ist. Die Sequenz ist unter der Bezeichnung IS900 bekannt und 20 Kopien von ihr sind im Genom des Bakteriums vorhanden. Diese Gensequenz ist in keinem anderen bekannten Organismus vorhanden, was bedeutet, daß IS900 ein einmaliger "Fingerabdruck" des Mycobakterium Paratuberculosis ist.Die Technik des genetischen Fingerabdrucks basierend auf der PCR ("Polymerase Chain Reaction") ist eine extrem sensible Technik, um kleine Mengen von DNA vor einem großen Hintergrund anderer "störender" DNA nachzuweisen. 1991 benutzte Hermon-Taylor et al diese Technik, um IS900 im Darm von Morbus Crohn Patienten nachzuweisen7. Diese Untersuchung fand heraus, daß in 65% der Morbus Crohn Patienten, verglichen mit 4,3% Colitis Ulcerosa Patienten und 12,5% der Kontrollgruppe der genetische Fingerabdruck von IS900 gefunden wurde. Dies war eine signifikante Feststellung, da sie bewies, daß Morbus Crohn Patienten um ein vielfaches mehr mit MP infiziert sind als die übrige Bevölkerung. Seit dieser Untersuchung wurde es in sechs weiteren Studien in vier weiteren Ländern (England, Frankreich, Dänemark, USA) bestätigt, daß MP in einem wesentlich höheren Prozentsatz bei MC Erkrankten vorkommt als in der normalen Bevölkerung. Die Resultate dieser Studien sind in nachfolgender Tabelle dargestellt.
Die DNA von Mycobacterium Paratuberculosis bei Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa Patienten, sowie in einer Kontrollgruppe
MC Patienten und der Kontrollgruppe innerhalb jeder Untersuchung - Anm. des Übersetzers) Hermon-Taylor et al waren überrascht, den genetischen Fingerabdruck des MP sowohl bei MC Patienten, als auch in einem geringeren Prozentsatz der gesunden Kontrollgruppe festzustellen. Dies wurde auch von den anderen Wissenschaftlergruppen bestätigt. Dies lies sie die These aufstellen, daß ein Umweltfaktor existieren müsse, dem die gesamte Bevölkerung ausgesetzt sei, und der das MP überträgt. Unter der Annahme, daß die Johnsche Krankheit bei Tieren von MP ausgelöst wird, lag die Vermutung nahe, daß die Nahrungskette dieser Umweltfaktor sei. Diese Vermutung wurde bestätigt, als Hermon-Taylor et al den MP Fingerabdruck in 7% der in Großbritannien im Handel befindlichen Milch nachwies33 und auch daraus Stämme kultivieren konnte. Zwei Wissenschaftlergruppen in England15 und Belgien16 versuchten die Ergebnisse von Hermon-Taylor et al nachzuvollziehen, wobei sie ebenso die Technik des genetischen Fingerabdrucks anwendeten. Es gelang ihnen aber nicht, MP bei MC, CU oder in irgendeiner Kontrollgruppe nachzuweisen. Diese Fehlschläge führten zu der Annahme, daß Hermon-Taylor et al´s Ergebnisse nicht reproduziebar und somit nicht beachtenswert seien. Natürlich kann eine ebenso gute Erklärung sein, daß die Teams in England und Belgien einfach nicht genügend Erfahrung im Umgang mit dieser hochkomplexen Nachweismethode hatten, oder einfach fehlerhaft bei ihrer Forschung vorgingen. Die Wahrscheinlichkeit letzter Behauptung wird dadurch bestätigt, daß MP DNA in einem bemerkenswerten Anteil in im Handel befindlichen Milchprodukten nachgewiesen werden konnte33 - also auch im Körper von zumindest einem kleinen Prozentsatz der Probanden auftauchen müßte. Die bis jetzt am aufschlußreichste Studie wurde von Mishina et al14 durchgeführt. 1996 gaben sie ihre Ergebnisse bezüglich des Nachweises von MP RNA im Gewebe von MC, CU und einer Kontrollgruppe bekannt. RNA steht in Beziehung zur DNA, unterscheidet sich aber aus folgenden Gründen
In der Untersuchung von Mishina et al wurde nachgewiesen, daß MP in 100% der MC und CU Patieten aufzufinden ist, wobei in 0% der Kontrollgruppe die Existenz nachgewiesen werden konnte. Basierend darauf bewiesen Mishina et al, daß MP nicht nur im Gewebe von MC Patienten zu finden ist, sondern daß es dort lebt und sich dort vermehrt. Basierend auf den oben genannten Fakten liegt die Vermutung nahe, daß eine starke Korrelation zwischen dem Mycobacterium Paratuberculosis und dem Auftreten von Morbus Crohn beim Menschen bestehen muß.
Koch´s Postulate (Forderungen), Mycobacterium Paratuberculosis und Morbus CrohnEin wichtiges Kriterium bei der Frage, ob ein Organismus eine infektiöse Krankheit verursacht ist die Erfüllung der Koch´schen Postulate. Koch war ein medizinischer Wissenschaftler des 19ten Jahrhunderts, der die These vertrat, wenn
dann
Koch´s Postulate wurde bezüglich Mycobacterium Paratuberculosis und Morbus Crohn schon zweimal nachgewiesen18, 19. Chiodini und van Kruiningen wissen die Beziehung zwischen einer Infektion mit MP und dem Entwickeln von Morbus Crohn, bzw. der Johnschen Krankheit nach. Daraus folgt auch eine Beziehung zwischen Morbus Crohn bei Menschen und der Johnschen Krankheit bei Tieren, die offenbar in Wahrheit nicht zwei verschiedene Krankheiten, sondern ein und dieselbe Krankheit mit zwei verschiedenen Namen sind. Johnsche Krankheit ist die Bezeichnung für das Auftreten der Krankheit im Tier, und Morbus Crohn der Name für die Krankheit beim Menschen. Wichtig ist auch zu bemerken, daß Lepra - eine definitiv infektiöse Erkrankung, verursacht durch Mycobacterium leprae - die Kochschen Postulate niemals erfüllt hat, da es nicht möglich ist, die Mycobacterien leprae im Labor zu kultivieren. Trotzdem steht außer Zweifel, daß sie der Grund für Lepra sind, und daß Lepra eine Infektionskrankheit ist.
Es wurde bewiesen, daß Mycobacterium Paratuberculosis den Sprung vom Tier zum Menschen geschafft hatIn der Vergangeheit wurden die Untersuchungen, die bewiesen, daß MP im Darmgewebe von Morbus Crohn Patienten - ob mit Hilfe des genetischen Fingerandrucks, oder mit der Züchtung des Bakteriums im Labor - exitiert für nicht relevant angesehen, da in Frage stand, ob MP denn nun auch eine Krankheit beim Menschen verursacht, oder ob es sich einfach nur leichter bei MC Patienten ansiedeln kann.Diese Einschätzung als irrelevant wurde im Februar 1998 umgestoßen. Hermon-Taylor et al20 dokumentierten den ersten Fall, in dem bewiesen wurde, daß MP bei Menschen eine Krankheit verursachen kann. Dies demonstrierte, daß MP als krankheitserregendes Bakterium vom Tier zum Menschen kommt. Es geht um den Fall eines sieben Jahre alten britischen Jungen, der eine Infektion seiner Lymphknoten mit Paratuberkulose bekam ("paratuberculosis cervical lymphadenitis"). In seinem Nacken entwickelte sich eine Geschwulst, welche operativ entfernt und untersucht wurde. Mycobacterium Paratuberculosis konnte eindeutig in diesem Geschwulst nachgewiesen werden. Das Bakterium befand sich in der normalen "bazillenartigen" Form, nämlich in der Form, wie es bei Tieren vorgefunden wird, nicht in der "spheroplastischen" Form, wie Chiodini sie ehemals beschrieb. Nach einer Inkubationszeit von fünf Jahren trat bei dem Jungen eine Krankheit des Darmes auf, welche als Morbus Crohn diagnostiziert wurde. Nachdem er nun mit Antibiotika behandelt wurde, welche das MP abtöten konnten, gingen sowohl die Lymphknoteninfektion, als auch die Symptome des Morbus Crohn vollkommen zurück. Dieser Krankheitsmechanismus ist identisch mit dem Ablauf bei einer Infektion mit Mycobacterium Tuberculosis in früheren Zeiten, bevor die Pasteurisation von Milch eingeführt wurde. Lebende Stämme von Mycobacterium Tuberculosis kam in der Milch von infizierten Kühen vor. Nach dem Genuß dieser Milch entwicklete sich bei den Patienten zuerst eine Infektion der Lymphknoten im Nacken, der dem Mund nächste Bereich. Nach einer Inkubationszeit von Monaten oder Jahren konnte sich eine Tuberkuloseinfektion in der Lunge oder im Darm manifestieren. Nach einer Behandlung mit Antibiotika, die Mycobacterium Tuberculosis abtöten, ging die Infektion sowohl der Lunge/Darms als auch der Lymphknoten zurück. Nicht alle Menschen entwickelten Krankheitssymptome nach einer Infektion, manche lebten symptomfrei bis an ihr Lebensende, andere wurden schon nach kurzer Zeit krank. Die Gründe, warum manche Menschen nach einer Infektion mit Mycobacterium Tuberculosis erkranken, und andere nicht sind bis zum heutigen Tage ungeklärt.
Die Behandlung von Morbus Crohn mit AntibiotikaSeit Jahren wurde immer wieder versucht, Morbus Crohn mit Antibiotika zu behandeln, die gegen Mycobacterium Tuberculosis - einem entfernten Verwandten von Mycobacterium Paratuberculosis - effektiv sind zu behandeln4. All diese Studien hat zweischneidige Resultate - manche Patienten gingen in Remission, andere wiesen keine Symptommilderung auf. Dies führte bei vielen Medizinern zu dem Schluß, daß die Behandlung von Morbus Crohn mit Antibiotika, welche wirksam gegen Mycobakterien sind, kaum effektiv ist. Im Gegensatz dazu kritisieren viele Wissenschaftler die vorherigen Studien aus mehrerlei Gründen.
In einem Papier von 1996 schreibt Heifets24, daß "Diese kurze Studie... demonstriert, daß die Kombinationstherapie mit den Antibiotika (isoiazid+rifampin+ethambutol+clofazimine) nicht wirksam war [gegen eine Infektion mit Mycobacterium Avium]". Mycobacterium Avium ist in etwa der "Urvater" von Mycobacterium Paratuberculosis, um genau zu sein müßte die Bezeichnung Mycobacterium Avium als Untergruppe Paratuberculosis heißen. Weil die oben aufgeführten Antibiotika gegen Tuberculose keinen bis kaum Effekt auf Mycobacterium Avium haben, ist es auch unwahrscheinlich, daß sie wirksam gegen Mycobacterium Paratuberculosis sind - was das Scheitern von zahlreichen Studien der Behandlung von Morbus Crohn mit diesen Antibiotika erklärt. 1992 bewiesen Labrousse et al22, daß das neu entwickelte "macrolide" (englisches Originalwort Anm. des Übersetzers) Antibiotikum Clarithromyzim das effektivste Antibiotikum zur Bekämpfung von Mycobacterium Paratuberculosis ist. 1994 zeigten Heifets et al23, daß die effektivste medikamentöse Behandlung gegen Mycobacterium Avium eine Kombination von "macrolide" Antibiotika und Rifabutin ist. In seiner Studienveröffentlichung schreibt er 199624
1997 beschrieb Prof. Hermon-Taylor et al21 die Resultate der Behandlung von Morbus Crohn Patienten mit einer Kombination aus "macrolide" Antibiotika und Rifabutin. Sie nannten ihre Behandlung RMAT (Rifabutin und Macrolide Antibiotic Treatment). Von 52 Patienten, die mit RMAT behandelt wurden, vertrugen 6 diese Therapie nicht. Von den 46, die die Therapie weiterführen konnten kamen 43 in die Remissionsphase. Dies ist eine Remissionsrate bei 43 von 46 Patienten (93,5%). Diese Quote ist sehr erstaunlich und wirft viele weitere Fragen auf. Wieso berichten Hermon-Taylor et al von solch exzellenten Resultaten, im Gegensatz zu den doch eher ernüchtenden früheren klinischen Studien? Die Antwort liegt wohl am wahrscheinlichsten in der Kombination von Antibiotika und der Länge der Behandlung, die Prof. Hermon-Taylor durchführte. RMAT wurde zwischen 6 und 35 Monaten verabreicht, mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 18.7 Monaten - viel länger als alle vorherigen antibiotischen Studien bzgl. Morbus Crohn. Auch, wie Labrousse22 und Heifets23, 24 demonstrierten, kann eine Behandlung ohne "macrolide" Antibiotika kaum die Chance haben, eine Infektion mit Mycobacterium Paratuberculosis zu beseitigen.
RMAT ist die am vielversprechensten erscheinende Behandlung für Morbus CrohnHermon-Taylor nannten ihr Vorgehen die RMAT Behandlung - Rifabutin und "macrolide" Antibiotika Therapie. Vollkommen losgelöst von der Annahme, daß Mycobacterium Paratuberculosis Morbus Crohn verursacht, steht es außer Frage, daß die Behandlung mit RMAT die bisher erfolgsversprechenste Therapie ist. RMAT bei Morbus Crohn hat
The incidence of Crohn's disease has been increasing for several decadesOn a national basis, statistics for the numbers of Crohn's disease patients in the USA are only estimates. In 1987, the National Institutes of Health estimated that there was between 300,000 and 500,000 people with Inflammatory Bowel Disease (a disease classification which includes both Crohn's disease and Ulcerative Colitis). The Crohn's and Colitis Foundation of America (CCFA) state that there are 2,000,000 people who suffer from Inflammatory Bowel Disease in the USA, and that IBD is greatly under-reported because of the number of people who defer seeking treatment. Crohn's disease is the most prevalent of the Inflammatory Bowel Diseases, and it is likely an underestimate to state that Crohn's disease sufferers represent 50% of any reported IBD prevalence figure. Most figures measured on a local basis are a number of years out of date. Nonetheless, what data is available indicates that the number of Americans suffering from Crohn's disease has been steadily increasing for decades. In Olmsted County, Minnesota 25 , the number of new cases of Crohn's disease per year quadrupled in the 40 years leading up to 1975. In Spokane, Washington 26 , the number of hospital admissions for Crohn's disease tripled in the ten years between 1971 and 1981. A 1998 follow-up study in Olmsted County, Minnesota 31 , tells us that the prevalence of Crohn's disease there increased by 46% in the 11 years between 1980 and 1991. That study also tell us that " [the continuing rise in the incidence of Crohn's disease] has occurred in areas with long histories of advanced medical care, indirectly suggesting that the rise in incidence cannot be explained solely on the basis of increased awareness and diagnostic techniques" . This latest study of the epidemiology of Crohn's disease from Minnesota 31 has this to say about the national prevalence of Crohn's disease:-
Based on the Olmsted County figures (278,000 white Crohn's disease sufferers in 1990, incidence of 14,600 per year), we can estimate that there are 394,800 (278,000 + (14,600 per year * 8 years)) Crohn's disease sufferers in 1998, minus the number who have died in the intervening eight years. This figure represents the white population alone, and does not include the black population or other ethnic groups. Therefore, it is certainly an underestimate to state that there are 400,000 people in the United States who have been clinically diagnosed as having Crohn's disease. The Minnesota researchers 31 continue, and extrapolate their findings to the future of Crohn's disease in the United States:-
Since the mortality ratio for Crohn's disease has never been recorded in the United States, although it has been extensively studied in other countries, the number of Americans who die from Crohn's disease is unknown. In 1987, the National Institutes of Health reported that "there were less than 1,000 deaths from Inflammatory Bowel Disease" each year. This leads us to the conclusion that several hundred Americans die each year from Crohn's disease, although it is impossible to be precise. The Minnesota researchers 31 offer us this perspective on mortality and Crohn's disease:-
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